前沿新模式药物的兴起与挑战

前沿新模式药物或称为先进疗法（Advanced Therapy），是指超越传统小分子药物的创新治疗方法，能够更精准且有效地针对复杂疾病。这些疗法尤其适用于那些传统药物难以治疗的疾病，常常被视为“无药可用”的情况。

根据BCG的《2024年新药模式报告》，新模式在制药和生物技术领域的预计管线价值达到1680亿美元，比2023年增长14%。预测到2029年，前十大药物中有九种将是新模式产品。尽管抗体在后期临床前管线中占据主导地位，早期阶段也涌现了许多其他新模式，尤其是针对细胞内靶点的寡核苷酸（Oligonucleotide）。然而，寡核苷酸的开发面临独特的挑战，特别是在临床前测试工作流程方面。

肆虐的挑战主要与体内测试相关，由于人类和非人灵长类动物（NHP）之间核酸碱基序列的保守性，后者在研究中被广泛使用，但其成本也相对较高。即便是NHP，其对人类反应的预测也并不总是准确，例如2006年TGN1412的临床试验便证明了这一点。为了尽量降低风险，确保在体内研究之前对寡核苷酸的递送、安全性和有效性有足够的信心是至关重要的。

现代临床前工具的必要性

为了实现这些目标，临床前工具需要现代化，采用更以人为本的实验方法。新方法（NAM），，例如器官芯片（Organ-on-a-Chip，OOC），为解决这些发展挑战提供了可行方案。此外，随着FDA现代化法案20在2022年通过，监管机构开始支持在适当情况下以新技术取代动物实验来评估药物安全性和有效性。

本系列文章的第一部分探讨了基于寡核苷酸的疗法逐渐受到关注的原因，包括其ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒理学）特征、开发中的挑战，以及体外人类OOC模型如何通过提供丰富数据来帮助解决这些问题。在后续的文章中，我们将通过与南宫28合作的案例，重点展示OOC在支持体内研究中展现的好处，并探讨其在决策中的作用。

寡核苷酸疗法的进展与应用

寡核苷酸疗法是一种通过干扰特定RNA的短寡核苷酸序列进行治疗的方式，包含反义寡核苷酸（ASO）、RNA干扰（RNAi）、小干扰RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）及适配体（Aptamers）。对这类疗法的兴趣源于人类基因组与多种疾病遗传关联的深入理解。此外，相比传统小分子药物，寡核苷酸药物的研发速度较快，并对各类机构具有相对较高的可及性。

在1998年至2024年间，大约有18种基于寡核苷酸的疗法获得市场批准。近年来，寡核苷酸治疗取得了显著进展，主要得益于递送系统的进步，如脂质纳米颗粒（LNPs）和N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联技术，使得药物能够有效靶向肝脏进行治疗。例如，Patisiran（商品名Onpattro）和Givosiran（商品名Givlaari）的成功上市，标志着基于GalNAc的疗法在治疗遗传和代谢疾病方面的潜力。

肝芯片的应用与未来展望

OOC作为一种创新的方法，能够在体外模拟人类肝脏环境，有效地解决传统模型的局限性。根据FDA的认可，它在小分子药物的代谢和毒性测试方面表现出优越性，尤其是在寡核苷酸疗法的ADMET研究中展现了良好的应用前景。目前，制药和生物技术公司正在积极探索OOC在这一领域的潜力，以期加强对药物的评估。

接下来的部分将详细分析与南宫28合作的案例，进一步阐述OOC在当前生物医药研究中的突出作用，以及如何通过科学决策来优化临床研究的成本和效果。请继续关注我们的系列文章！

表1和表2的数据分析及相关细节将会在后续文章中逐步揭示，以便为相关研究者提供更有价值的参考。