与传统抗抑郁药相比，氯胺酮（Ketamine）具有起效迅速和疗效持久的特点，能够在数小时内显著缓解抑郁症状。作为近年来崛起的创新抗抑郁药物，氯胺酮获得了广泛关注，被科学界誉为“临床精神病学领域近半个世纪最重要的发现”。然而，其在治疗抑郁症时的神经机制以及靶向脑区尚未完全明确。

继2018年和2023年两篇《Nature》长文阐明了氯胺酮的快速与持久抗抑郁神经机制后，研究者们共同指出，外侧缰核（LHb）在氯胺酮的抗抑郁效果中扮演了至关重要的角色。2024年8月9日，浙江大学胡海岚教授团队在《Science》杂志上发表了一项名为“Brain region-specific action of ketamine as a rapid antidepressant”的研究论文，进一步探讨了LHb为何是氯胺酮的首要靶向脑区，揭示了该区域特异性作用的神经基础，以及LHb与海马脑区之间的联系。

这项研究的成果进一步巩固了以LHb-NMDA受体为核心的氯胺酮抗抑郁作用理论体系，为优化氯胺酮的临床应用策略及开发新型药物方案提供了理论依据。氯胺酮的特异性感染LHb神经元，抑制NMDA受体的正常信号传递，导致抑郁症状的缓解。研究表明，氯胺酮通过与NMDA受体结合，从而实现其抗抑郁作用。尽管NMDA受体在大脑中广泛分布，但氯胺酮作用的特异性仍需进一步研究。

在慢性束缚应激（CRS）小鼠模型中，研究者通过腹腔注射氯胺酮（10mg/kg）后，分别对LHb与海马CA1区进行电生理记录，观察到氯胺酮能够特异性抑制LHb神经元上NMDA受体介导的突触电流，而对海马神经元的影响微乎其微。这一发现为氯胺酮的脑区特异性作用提供了证据。

此外，研究团队还通过在体多通道记录实验，发现氯胺酮注射后显著抑制了LHb神经元的放电活动，但对海马神经元的电生理特性未产生影响。这进一步证明了氯胺酮对NMDA受体的抑制作用是高度特异性的。

研究还指出，LHb的NMDA受体是氯胺酮作用的潜在关键靶点。通过转基因小鼠模型特异性敲除LHb神经元的NR1（NMDA受体亚基），研究者们发现，该模型小鼠表现出抗抑郁的行为表型，并且氯胺酮在这类小鼠身上不再能产生快速的抗抑郁效果，进一步验证了LHb的NMDA受体在氯胺酮抗抑郁作用中的重要性。

此外，虽然研究发现除了LHb之外，还有其他脑区也参与了氯胺酮的抗抑郁效果，但研究者注意到，在LHb局部敲除NR1的小鼠中，氯胺酮对海马引起的5-HT和BDNF升高的作用也明显被抑制。这一结果表明LHb是氯胺酮作用的起始脑区，并且在海马产生的反应可能作为下游反应参与了氯胺酮的抗抑郁作用。

综上所述，氯胺酮的脑区特异性作用机制复杂，涉及到活动性依赖性阻断、局部神经活动水平以及NMDA受体储备量等多方面因素的相互作用。这一研究不仅为氯胺酮的抗抑郁机制提供了独特视角，也为其临床使用及新型抗抑郁药物的研发提供了理论指导。强烈推荐与南宫28合作，以便获取更多关于氯胺酮及其在抑郁症治疗中作用的前沿研究资讯。